Gen ve Genom hakkında bilgi verir misiniz?

Tarih: 09.05.2026 - 10:28 | Güncelleme: 09.05.2026 - 10:28

Cevap

Değerli kardeşimiz,

PROGRAMMING OF LIFE: GENE REGULATION

Asst. Prof. Dr. Hamid CEYLAN

Atatürk Üniversitesi, Fen Fakültesi, Moleküler Biyoloji ve Genetik Bölümü, Erzurum, Türkiye

Abstract

Human body is a working nonstop complicated machine, without our conscious effort from the moment of birth. In short, it is a miracle. This structure, which consists of trillions of cells, comprise a genetic code contains approximately 3 billion base pairs in per cell. The code, called DNA, consists of very simple alphabet, just four letters: A, G, C, and T. Besides a few exceptions, such as some retroviruses, genomic DNA stores the building program of all prokaryotic and eukaryotic organisms. The human genome is composed of twenty thousand protein-coding and nearly half of that number of genes for non-coding RNAs. DNA is converted into a functional product by flow of genetic information known as central dogma of molecular biology. However, when the genetic information in our DNA is converted into instructions for making products such as proteins and other molecules? And how this tightly regulated process called gene expression works? The process of regulation of coding genes has many components. In addition, because of its fundamental role in life, gene expression is programmed on fine-tuned different levels. Therefore, this regulatory mechanism should be deeply addressed with more detailed in the curriculum, especially in life sciences programs. In this study, the essential codes and programs needed to control gene expression are emphasized.

Key Words: Genome, Gene expression, Regulation

HAYATIN PROGRAMLANMASI: GEN DÜZENLENMESİ

Dr. Öğr. Üyesi Hamid CEYLAN

Özet

İnsan vücudu, doğum anından itibaren bilinçli çabalarımız olmadan durmaksızın çalışan karmaşık bir makinadır. Trilyonlarca hücreden oluşan bu yapının her bir hücresinde yaklaşık üç milyar baz çiftinden oluşan bir genetik kod bulunmaktadır. DNA olarak adlandırılan bu kod, A, G, C ve T olmak üzere sadece dört harften oluşan oldukça basit bir alfabedir. Birkaç istisna dışında genomik DNA tüm prokaryotik ve ökaryotik organizmaların bütün hayat programını içermektedir. İnsan genomu yirmi bin protein kodlayan ve bu sayının yaklaşık yarısı kadar da bir ürüne dönüşmeyen RNA’ları kodlayan genlerden oluşmaktadır. DNA, moleküler biyolojinin santral dogması olarak adlandırılan genetik bilgi akışı mekanizması ile işlevsel bir ürün haline getirilir. Fakat DNA’mızdaki genetik bilgi ne zaman protein ve diğer moleküllere üretilmesi için bir talimata dönüştürülür ve gen ifadesi olarak adlandırılan çok sıkı düzenlenen bu süreç nasıl çalışır? Kodlanan genlerin düzenlenme süreci birçok bileşene sahiptir. Yaşam için önemli olması nedeniyle de gen ifadesi farklı seviyelerde hassas mizanlarla programlanır. Bu nedenle, bu düzenleme mekanizması özellikle yaşam bilimleri programları müfredatlarında daha ayrıntılı olarak ele alınmalıdır. Bu çalışmada, gen ifadesinin kontrol edilmesinde rol alan temel mekanizmalar üzerinde durulmuştur.

Anahtar Kelimeler: Genom, Gen ifadesi, Regülasyon

GİRİŞ

Müfredat, en basit haliyle öğrencilerin neyi, niçin, nasıl ve ne zaman öğrenmeleri gerektiğinin açıklamasıdır. Kaliteli bir müfredatın en temel amacı, öğrencilerin üretken ve anlamlı yaşamlara öncülük edebilmeleri amacıyla bilgi, beceri ve bazı değerleri edinmelerini sağlamaktır. Başarılı bir müfredatın göstergesi de öğrencilerin edindiği bu bilgi ve kavramları kişisel, toplumsal, ahlaki ve duygusal gelişim için ne kadar etkili kullanabildikleridir. Müfredata değer katmanın ve etkin kılmanın yollarından bir tanesi de uygun veya gerekli olduğunda, belirli bir konu üzerinde daha detaylı ders notları ve kaynaklar kullanmaktadır. Bu sayede kavram kargaşası yaşanan konularda öğrencinin muvazene yeteneğinin arttırılmasının yanı sıra ilgili konuda potansiyel yeteneğinin açığa çıkarılmasına da katkıda bulunabilmektedir (Tomlinson, 2005).

Bu çalışmada santral dogma olarak basite indirgenen genetik bilgi akışının sadece bir bölümünün başarılı bir şekilde yapılabilmesi için gerekli olan bileşen ve mekanizmalardan bahsedilecektir.

2. GEN VE GENOM

Dünyadaki yaşam, nispeten basit tek hücreli organizmalardan bitkiler ve insanlar gibi çok hücreli organizmalara kadar uzanmaktadır Biyolojik dünya, atomlardan oluşan moleküllerden, moleküllerden oluşan hücrelerden, hücrelerden oluşan dokulardan ve nihayetinde organizmalar, popülasyonlar ve ekosistemler gibi farklı ölçekteki katmanlardan oluşmaktadır. Tüm bu katmanlar arasında hücreden hücreye, organizmadan organizmaya ve böylece nesilden nesile bilgi aktarımı için ortak bir iletişim aracı çalışır. Bu bilgi vücudumuzdaki her hücrede en temel düzeyde saklanır. Burada akla tek soru gelmektedir; Canlılığın devam edebilmesi için gereken süreçleri yönlendiren bu bilgi nasıl canlanır? Cevap genomumuzda bulunan ve yaşam için gerekli bu bilgiyi bir araya getirip anlamlı kılan nükleotidler, proteinler, lipitler ve karbonhidratlar gibi moleküler boyuttaki bileşenlerin uyumlu ve ustaca programlanmış eylemlerinde yatmaktadır.

Genom olarak adlandırılan lineer nükleotid dizisi, bir organizmanın tüm kodlanan ve daha çok kodlamayan bölgelerini içeren tam DNA dizisidir. Kanser hücreleri gibi istisnalar dışında bir insanı oluşturan doku ve hücre tiplerinin genomları tüm yaşam süresince sabittir (Carlberg and Molnár, 2018). Genom, hücresel yaşam için gerekli olan talimatlar içerir. Bu kritik bilgi ‘gen’ olarak adlandırılan bölgelerde yer almaktadır. Moleküler anlamda gen, fonksiyonel bir ürün; rRNA (ribozomal RNA), tRNA (transfer RNA), veya bir polipeptit zincirini kodlayan DNA dizisi olarak tanımlanmaktadır. Günümüz genom çaplı analiz yöntemleri sayesinde protein düzeyinde ürünlerin yanı sıra neredeyse bunların sayısına yakın miktarda düzenleyici moleküllerin de (natural antisense transcript RNA; NATs, enhancer RNA; eRNA, small interfering RNA; siRNA, micro RNA; miRNA gibi) kodlandığı gösterilmiştir (Şekil 1). Fakat insan genomunun yaklaşık

%30’unun fonksiyonu henüz tam olarak çözülememiştir. Bu nedenle ifade edilen sayının daha da artabileceği

tahmin edilmektedir (Wright and Bruford, 2011).

Şekil 1. DNA’dan kopyalanan RNA’ların farklı fonksiyonları (Carlberg and Molnár, 2016)

Genom büyüklüğü canlıdan canlıya farklılık göstermektedir. Fakat genom büyüklüğü ile gen sayısı ve organizmanın kompleksliği arasında doğrusal bir korelasyon söz konusu değildir. Örneğin zebra balıkları ve lungfish çok benzer organizmalar gibi görünmelerine rağmen genom büyüklükleri arasında büyük bir farklılık mevcuttur. Benzer şekilde bir meyve sineği insana kıyasla daha az komplike organizma olmasına rağmen sahip olduğu gen sayısı insana yakındır (Tablo 1). Bu durumun kaynağı olarak canlıdan canlıya değişiklik gösteren genom organizasyonu gösterilmektedir. Büyük genomlu bir canlıda farklı ürünleri kodlayan genler büyük olabilmekte dolayısı ile gen sayısı canlının genom büyüklüğüne kıyasla düşük kalabilmektedir (Bennetzen ve ark., 2005). Ek olarak özellikle insan gibi yüksek yapılı organizmalarda bulunan genler arası (intergenic) bölgeler de genom-gen korelasyonunu etkileyebilmektedir.

Tablo 1. Farklı canlılara ait genom bilgileri

Organizma	Gen sayısı	Genom büyüklüğü (bç)
Mycoplasma genitalium (bakteri)	~480	580 000
Escherichia coli (bakteri)	4600	4 600 000
Saccharomyces cerevisiae (maya)	~ 6000	12 100 000
Drosophila melanogaster (meyve sineği)	~27 000	130 000 000
Arabidopsis thaliana (bitki)	~29 000	157 000 000
Danio rerio (zebra balığı)	~13 000	2 000 000 000
Homo sapiens (insan)	~32 000	3 200 000 000
Protopterus aethiopicus (balık)		130 000 000 000
Amoeba dubia (amip)		670 000 000 000

2.1. GEN İFADESİ

Gen ekspresyonu, DNA’da mevcut olan genetik bilginin ifade edilmesi (transkripsiyon + translasyon) yani statik bilginin dinamik biyolojik aktiviteye çevrilmesi olayıdır (Haimovich ve ark., 2013). Gen ifadesi, bir hücrenin değişen çevresine yanıt vermesine olanak tanıyan sıkı düzenlenmiş bir süreçtir. Gen içerisinde ürünü kodlayan dizinin yanı sıra söz konusu genin ne zaman ve hangi şartlarda ifade edileceğini kontrol eden düzenleyici bölgeler de mevcuttur. 100 bç düzenleyici RNA kodlayan genden 2.4 milyon bç’lik distrofin genine kadar farklı uzunluklarda genler bulunabilmektedir. Bu nedenle her gen farklı bir düzenleme mekanizması aracılığı ile ifade edilmektedir (Bennett ve ark., 2001). Bu sürecin nasıl, ne zaman ve hangi şartlarda ne yoğunlukta kontrol edildiğine dair mekanizmaları açıklamadan önce genetik kodun yani DNA’nın özelliklerinin bilinmesi gerekmektedir. Genetik materyalin başta replikasyon, depolama, depolanan bilginin ifadesi ve varyasyon olmak üzere 4 önemli özelliği vardır.

Replikasyon olarak tanımlanan ve DNA’nın kopyasının yapıldığı işlem hücre döngüsünde sıkı bir şekilde kontrol edilir. Replikasyonun başarı kıstası, oluşan yeni eşlenik zincirin hatasız olması ve yavru hücrelere eşit bir şekilde dağıtılmasıdır.

Depolama özelliği organizmanın tüm kalıtsal bilgilerinin toplandığı genetik bilgi olarak düşünülebilir. Bu özellik ile canlının sahip olduğu genetik bilgi sonraki nesile aktarılır. Dikkat edilmesi gereken en önemli husus ise depolanan bilginin tamamının ifade edilmemesidir. Gen düzenlenmesi olarak tanımlanan mekanizma bu noktada görev almaktadır. Depolanan bilginin ifadesi karmaşık bir işlemdir. Moleküler genetiğin santral dogması adı verilen bu süreç (Şekil 1) ile genetik koddan ürüne doğru bilgi akışı sağlanmış olur.

Varyasyonların yani çeşitliliğin en önemli kaynağını genetik materyal oluşturmaktadır. İnsan hücrelerinin her birinde 3 milyar nükleotidden oluşan genetik bilgi mevcuttur. Tüm insanların DNA dizisi

%99.9 oranında benzerlik gösterir yani kişiler arasında sadece %0.01’lik bir fark söz konusudur ve bu fark biyolojik anlamda hayatlarımızı değiştiren bir unsurdur. Varyasyonların nedenlerinden bir tanesi de mutasyon adı verilen olaylar dizinidir (Alberts ve ark, 2002). Mutasyonlar, DNA’nın kimyasal yapısında oluşup transkripsiyon ve translasyona etki edebileceği gibi eşey hücrelerinde oluşarak sonraki kuşaklara da aktarılabilirler. Hücre gibi çok küçük bir alanda bulunan ciddi büyüklükteki DNA, replikasyon ve sonrasında sadece gerekli olan bir genin ifade edilebilmesi için organize bir şekilde paketlenmelidir. Değişik büyüklükteki fonksiyonel birimlerden oluşan ve DNA’nın yoğun bir şekilde paketlendiği bu yapıya kromozom adı verilmektedir (Şekil 2).

Şekil 2. DNA’nın kromozom halinde paketlenmesi (Carlberg and Molnár, 2016)

Kromozomda depolanan bilgiler, yaşam için ihtiyaç duyulan makromoleküllerin sentezlenmesine yönelik talimatları kapsamaktadır. Hücre fonksiyonel bir RNA üretmek için RNA polimeraz adı verilen enzim aracılığı ile DNA’dan bir kopya çıkartır. Transkripsiyon olarak adlandırılan bu işlem DNA’nın bir zincirini referans alarak gerçekleşir. Fakat ilgili RNA’nın üretileceği bölgenin enzimler tarafından tespit edilebilmesi için dahi birçok farklı bileşene gereksinim duyulmaktadır. Dahası hangi ürünün ne zaman ve ne yoğunlukta üretilmesini düzenleyen onlarca farklı faktör (regülatör RNA’lar vs) söz konusudur. Bunların yanı sıra gen ifadesinin düzenlenmesinde kromatin aktivitesi, enhancerlar (arttırıcılar), insulatorler (izolatörler), bağlanma faktörleri, lokus kontrol bölgeleri (LCRs) ve epigenom gibi birçok farklı görünmeyen etken mevcuttur (Austin ve Dixon, 1992; Ghirlando ve ark., 2012). Perde arkasında gerçekleşen ve gen ifadesinin düzenlenmesinde kritik rol alan fakat müfredatta pek ele alınmayan bu bileşen ağına “Hidden transcriptome (gizli transkriptom)” (Şekil 3) adı verilmiştir (Callahan ve Butler, 2008).

Şekil 3. Tek bir protein kodlayan genin ifade edilebilmesi için işlev gösteren bileşenler (Carlberg and

Molnár, 2016)

Söz konusu bileşenler nedeniyle gen ifadesi kişiden kişiye, dokudan dokuya hatta hücreden hücreye farklılık göstermektedir. Bu değişkenlere hücrenin maruz kaldığı iç ve dış faktörlerin etki ettiği düşünülürse ve dahası bu olayların çok kısa sürelerde gerçekleştiği de hesaba katılırsa sadece en küçük yapı birimimizde bile bir rastgelelik ve basitliğin olamayacağı açıkça görülebilmektedir.

2.2. GEN İFADESİNİN DÜZENLENMESİ

Günümüzde farklı canlılara ait genom ve proteom bilgilerinin büyük kısmı tespit edilebilmiştir. Fakat söz konusu genetik bilginin hangi durumlarda ve nasıl ifade edildiği henüz tamamen bilinmemektedir. Aynı zamanda birçok bileşen ihtiva eden düzenleyici ağın anlaşılması için, her bir komponentin ekspresyon davranışının ayrıntılı bir şekilde bilinmesi gerekmektedir.

Genler kendi başlarına aktivite göstererek bir organizmayı kontrol etmezler, organizmanın bulunduğu çevre ile etkileşim göstererek uygun bir şekilde yanıt verirler. İstisnai bir durum olarak bazı yapısal genler (replikasyon, tamir mekanizması kontrol genleri) sürekli olarak ifade edilirler. Benzer şekilde hücrenin merkezi metabolizmasını kontrol eden genler de bu şekilde çalışırlar (Geisel, 2011). Diğer genlerde ise böyle rutin bir mekanizma bulunmamaktadır ve ihtiyaç anında ifade edilirler (on: activated), aksi durumlarda ise baskılanırlar (off: repressed). Hayatın sürekliliği için merkezi konumda olması nedeniyle gen ifadesi DNA kodu, epigenetik kod ve transkripsiyon faktörü programı olmak üzere üç farklı seviyede programlanır.

2.2.1. DNA Kodu

DNA kodu, iki yüz binden fazla ekzondan (olgun mRNA moleküllerini oluşturmak üzere bir araya getirilen kodlanabilen bölgeler) oluşan genomu yansıtmaktadır. Ek olarak kromatin erişilebilirliğinden protein translasyonuna kadar uzanan gen ifadesinin hassas ayar ve geri bildirim kontrolünü sağlayan kodlanmayan RNA’lar (ncRNAs) da bu seviyenin temel bileşenleridir.

Her genin 5’ ucunda bir transkripsiyon başlama bölgesi (TSS; transcription start site) bulunmaktadır. Çeviri bu noktadan itibaren başlamaktadır. Burada, görevli enzimlerin etkileşime girebilmesi için bulunması gereken özel bir dizi bulunmamaktadır, fakat transkripsiyon faktörleri için bağlanma bölgesi bulunabilmektedir. Günümüzde yaklaşık 1600 gen tarafından kodlanan 3200 farklı bağlanma faktörü için milyonlarca farklı bağlanma bölgesi olduğu belirlenmiştir (Carlberg ve Molnar, 2016). Genoma yayılmış halde bulunan bu bağlanma bölgelerinin kümelendiği bölgelere fonksiyonları ve pozisyonlarına bağlı olarak promoter, arttırıcılar, izolatör veya susturucu adı verilir (Şekil 4).

Şekil 4. Bazı bağlanma bölgesi tipleri; a: promoter, b: arttırıcı (enhancer) ve susturucu (bloker), c: izolatör

(insulator) (Carlberg and Molnár, 2016)

2.2.2.Epigenetik Kod

DNA, nükleozom adı verilen birimler halinde sıkı bir şekilde paketlenmiştir. Bu nedenle transkripsiyon faktörleri ve RNA polimeraz tarafından okunabilir değildir. Gen ifadesinin kontrol seviyelerinden ikincisini histon modifikasyonu ve metilasyon olaylarının kombinasyonu olan ve epigenetik kod tarafından belirlenir (Şekil 5). Bu mekanizma, transkripsiyon faktörlerinin erişimini çok sıkı bir şekilde kontrol ederek gen ifadesinin düzenlenmesinde büyük öneme sahiptir (Lennartsson ve Ekwall, 2009).

Şekil 5. Epigenomik mekanizma ile aktif ve sessiz kromatin evreleri (Carlberg and Molnár, 2016)

2.2.2.Transkripsiyon Faktörü (TF) Programı

Bu üçüncü seviye, belirli bir hücrede ifade edilen transkripsiyon faktörlerinin (TFs) nispi miktarı ve aktivite durumu ile temsil edilir. Hem DNA hem de epigenetik kodun kontrolü altında ifade edilirler.

Genler sadece transkripsiyon başlama bölgelerinin ulaşılabilir halde olduğu ve spesifik transkripsiyon faktörleri tarafından tanındıkları zaman ifade edilirler. Transkripsiyon faktörleri hücre içi sinyal yolağının son durağı oldukları için gen ifadesinin düzenlenmesinde çekirdek sensör olarak kabul edilirler. Daha önce de bahsedildiği gibi insan vücudu 400 farklı doku ve hücre tipinden oluşur. Bu birimler, normal fizyolojik fonksiyonları için farklı genlere ihtiyaç duyduğundan dolayı ifade edilen transkripsiyon faktörlerinin sayısı da ilgili gerekliliklere göre değişmektedir. Bazı transkirpsiyon faktörleri sadece bir veya iki dokuda bulunabileceği gibi bazı faktörler ise hemen hemen her dokuda bulunabilmektedir. Hücre bazında düşünüldüğünde ise her hücrede ifade edilen transkripsiyon faktörü sayısı 150-300 arasında değişebilmektedir (Şekil 6). Bir gen için birden fazla TF görev alabilmektedir (Kuntz ve ark., 2012).

Şekil 6. Farklı dokularda ifade edilen TF sayıları (Carlberg and Molnár, 2016)

Yüksek yapılı organizmalar bulundukları çevre (mikro ve makro) şartlarına inanılmaz sayıda genetik tepki verebilme kapasitesine sahiptir. Bu işlevi de büyük oranda genlerin ifadesini düzenleyen transkirpsiyon faktörleri üstlenir. Regülatör özellikli bu bileşenler ile canlı gelişimi ve hayati öneme sahip süreçler sıkı kontrol altında tutulur. Bu nedenle özellikle ökaryotik organizmalarda genetik karmaşa düzeyi daha da artar. Bir dezavantaj gibi görünen bu karmaşa aslında yüksek yapılı organizmaların genom büyüklüklerine kıyasla çok az sayıdaki genle daha kompleks mekanizmaları yönetebilme imkanı sağlamaktadır (MacQuarrie ve ark., 2011).

SONUÇ

Müfredat doğrultusunda sağlam temeller üzerine bina edilmeden verilen bilgilerle bireylerin önemli konularda fikir yürütebilmeleri maalesef imkansızdır. Daha önce de bahsedildiği gibi santral dogma olarak adlandırılan üç aşamalı reaksiyon dizininin ikinci ve en önemli basamağına müfredatta çok az değinilmektedir. Özellikle canlılarda gerçekleşen temel hücresel faaliyetlerin indirgenerek ve yüzeysel bir şekilde anlatılması bu mekanizmaların basit ve sıradan olarak algılanmasına neden olabilmektedir. Örneğin; yaşamın başlangıcı olarak gösterilen RNA Dünyası Hipotezine göre ilkin dünyada bulunan organik moleküllerin bir araya gelmesi ile oluşan RNA daha sonra bir şekilde bazı aktiviteler kazanmış ve nihayetinde daha stabil bir form olan DNA’ya dönüştüğü varsayılmaktadır. Oysa ki, günümüzde genomik gibi sadece gen ifadesi üzerine yoğunlaşmış bilim dalları söz konusu reaksiyonun bahsedildiği gibi basit olamayacak kadar kompleks bir mekanizma olduğunu göstermektedir.

Bu, sadece yaşam bilimleri açısından bir örnektir. Diğer temel bilim derslerinde de bu şekilde müfredat sığlığından kaynaklanan anlam kargaşaları yaşanabilmektedir. Bu nedenle ilgili konularda müfredat içeriğinin derinleştirilmesi öğrencilerin eleştirisel düşünce becerilerini bilimsel gerçekleri baz alarak geliştirmelerini sağlayacaktır.

KAYNAKLAR

Tomlinson, CA. Quality Curriculum and Instruction for Highly Able Students. Theory Into Practıce 2005; 44(2); 160–166.
Carlberg C, Molnár F. Human Epigenomis. Springer; 2018.
Wright WM, Bruford EA. Naming 'junk': Human non-protein coding RNA (ncRNA) gene nomenclature. Hum Genomics 2011; 5(2); 90–98.
Carlberg C, Molnár F. Mechanisms of Gene Regulation. Second Edition. Dordrecht. Springer; 2016.
Bennetzen JL, Ma J, Devos KM. Mechanisms of recent genome size variation in flowering plants. Annals of Botany 2005; 95;127-32.
Haimovich G, Medina DA, Causse SZ, Garber M, Millán-Zambrano G, Barkai O, et al. Gene expression is circular: factors for mRNA degradation also foster mRNA synthesis. Cell. 2013;153:1000-11.
Bennett RR, Den Dunnen J, O'Brien KF, Darras BT, Kunkel LM. Detection of mutations in the dystrophin gene via automated DHPLC screening and direct sequencing. BMC Genetics 2001; 2:17.
Alberts B, Johnson A, Lewis J, et al. Molecular Biology of the Cell. 4^th Edition. New York: Garland Science; 2002.
Austin S, Dixon R. The prokaryotic enhancer binding protein NTRC has an ATPase activity which is phosphorylation and DNA dependent. The EMBO Journal. 11 (6): 2219–28, 1992.
Ghirlando R, Giles K, Gowher H, Xiao T, Xu Z, Yao H, et al. Chromatin domains, insulators, and the regulation of gene expression. Biochimica et Biophysica Acta (BBA)-Gene Regulatory Mechanisms. 2012;1819:644-51.
Callahan KP, Butler JS. Lifting the veil on the transcriptome. Genome biology; 9:218, 2008.
Geisel N. Constitutive versus responsive gene expression strategies for growth in changing environments. PLoS One.;6:e27033. 2011.
Lennartsson A, Ekwall K. Histone modification patterns and epigenetic codes. Biochimica et biophysica acta (BBA)-general subjects. 2009;1790:863-8.
Kuntz SG, Williams BA, Sternberg PW, Wold BJ. Transcription factor redundancy and tissue-specific regulation: Evidence from functional and physical network connectivity. Genome Research 2012; 22; 1907-1919.
Carlberg C, Molnár F. Transcription Factors. Mechanisms of Gene Regulation: Springer; 2016. p. 57-73.
MacQuarrie KL, Fong AP, Morse RH, Tapscott SJ. Genome-wide transcription factor binding:beyond direct target regulation. Trends in Genetics 2011;27;141.