PSÖDOGENLERİN EVRİM VE YARATILIŞ AÇISINDAN İNCELENMESİ

Nüket ÇALIŞKAN1, Prof. Dr. Hasan AKAN1, Çiğdem GÖVER1
1 Harran Üniversitesi, Fen-Edebiyat Fakültesi, Biyoloji Bölümü, Şanlıurfa.
[email protected]

Psödogen Nedir?

Psödogenler, genomda var olan bir genin duplikasyonu sonucu meydana gelen gen benzeri bölgeler olarak bilinmektedir. Uzun yıllar boyunca bu genlerin herhangi bir görevleri olmayan ‘’Çöp DNA’’ bölgeleri olduğu düşünüldü. Psödeogenler evrim yanlısı bilim insanları tarafından Evrimin bir delili olarak kullanıldı. Bu bilim insanlarına göre genin aktivitesini bozan zararlı mutasyon toplumdan tabiî seleksiyon yoluyla elenmelidir. Ancak psödeogenler buna istisna olarak gösterilir. Çünkü psödogen var olan bir genin kopyası olarak görülür bu durumda ilave kopyalardan birisinde meydana gelen zararlı mutasyon genin diğer kopyası zaten çalıştığı için, elenmeyecektir. Sonuç olarak ilave kopyada meydana gelen mutasyon bir sonraki nesillere aktarılacaktır. Herhangi iki türde aynı psödogenleri bulunuyorsa, bu psödogenler de aynı zararlı mutasyonları ihtiva ediyorsa ortak atadan geldikleri iddia edilmektedir. Görevsiz dizilerin ve mutasyonların paylaşılması evrimin delili olarak düşünülmektedir.

O zaman akla şu soru gelmektedir: “Neden minimum enerji prensibi ile yönetilen hücreler hiçbir fonksiyona sahip olmayan bu taklitçi genleri bir sonraki nesle aktarmak için bu kadar enerji harcıyor? ”. Çünkü yaratılış gerçeğine göre kusursuz bir yaratılışta amaçsız genlere yer yoktur. Mutlaka psödogenlerin de bir yaratılış amacı olmalıdır. Nitekim son zamanlarda yapılan moleküler çalışmalarda yıllardır herhangi bir görevi olmadığı zannedilen psödogenlerin mRNA stabilitesini, gen ekspresyonunu düzenlenmesi gibi çeşitli görevlerinin olduğu gösterilmiştir.

Psödogenler görevli olması durumunun tabiatta bulunan diğer homolog yapılardan hiçbir farkı yoktur. Bunların hepsi, Yaratıcı'nın farklı canlıları inşa ederken aynı "taslak" ya da "sanat formu" nu tekrar tekrar kullandığı gerçeğini yansıtıyor. Bu durumda da biz bilim insanlarına Yaratılıştaki muhteşem mühendisliği ve uyumu araştırıp ortaya çıkarmak kalıyor.

DNA yani Deoksiribonükleik asit bütün organizmlar ve bazı virüslerin canlılık aktiviteleri ve biyolojik faaliyetleri için gerekli olan bilgiyi taşıyan genetik materyaldir[1]. Gen ise polipeptit veya RNA gibi fonksiyonel bir ürün üretilebilmesini sağlayan DNA bölgesidir. Ökaryot bir canlıda DNA bölgesinden fonksiyonel ürünün oluşabilmesi için bir gen bölgesi, promotör olarak adlandırılan bir düzenleyici bölgeye ve transkripsiyonun bitmesini sağlayan bir sonlanma kodonuna sahip olması gerekmektedir. Gen bölgesi DNA’dan tüm bölümleri ile primer RNA’ya transkribe olduktan sonra promotör, sonlanma kodonu, intron ve varsa enhasır bölgesi gibi translasyonu gerçekleşmeyecek olan bölgeler kesilip çıkarılır. Son olarak ekzon bölgeleri birleştirilir ve olgun mRNA halini alır. Daha sonra amino asit sentezi için ribozomlara gönderilir[2].

Bu gen benzeri bölgelerin başlangıçta var olan bir genin duplikasyonu sonucu meydana geldiği ancak daha sonra promotor bölgede meydana gelen delesyon, insersiyon, genin ifade edilmesinin engelleyen çerçeve kayması ya da normalden önce stop kodonu oluşturan mutasyonların birikimi sonucu görevini kaybettiği düşünülmektedir.

Psödogenler ilk olarak 1977 yılında Jacq ve arkadaşlarının Xenopus laevis (Afrika pençeli kurbağası)’in genomik DNA sekansında, 5S RNA’yı kopyalayan gene homolog olan ve transkripsiyonu gerçekleşmeyen bir bölgenin var olduğunu rapor etmeleriyle ortaya çıkmıştır[3]. Daha sonra bu transkripsiyonu gerçekleşmeyen grupların prokaryotlardan ökaryotlara kadar birçok canlıda var olduğu ortaya konulmuştur[4]. İnsan genomunun yaklaşık olarak 20.000 psödogen ihtiva ettiği bilinmektedir[5]. Bu psödogenler atasal gene dizi olarak yüksek homoloji gösterse de bir şekilde transkribe olma yeteneğini kaybettikleri için, homoloji gösterdikleri genlerin kalıntıları olarak görülmüşlerdir.

Bu bölgelerin herhangi bir fonksiyonı olmadığı öne sürülerek bu genlere psödogenler “sahte genler” adı verilmiştir[6]. Ancak son zamanlarda yapılan çalışmalarla bu genlerin görevlerinin olduğu ve geliştirilmeleriyle bazı hastalıkların patolojisinde rol alabilecekleri gösterilmiştir[7].

Psödogenler teşekkül mekanizmasına göre üç gruba ayırılmaktadır (Şekil 1):

Tek kopya psödogenler (unitary pseudogenes)
Tekrarlayan psödogenler (duplicated pseudogenes)
İşlenmiş psödogenler (processed pseudogenes)

Tek kopya psödogenlerin, atasal gende meydana gelen rastgele mutasyonların birikmesiyle genin fonksiyonel bir ürün oluşturabilmesini sağlayan transkripsiyon ve translasyon mekanizmarının bozulmasıyla teşekkül ettiği düşünülmektedir. Bu gruptaki psödogenler bazı bilim insanları tarafından evrimsel atık ya da fosil gen olarak adlandırılmaktadır. Bu tip psödogenler tek bir kopya ata genin görevsiz bir hale gelmesiyle hâsıl olurlar[8].

Tekrarlayan psödogenler ise atasal genin duplikasyonu sonucu oluşur. Ancak bu duplikasyon sırasında meydana gelen duplikasyon hataları ile genin enhansır ve promotörlerinin bozulması veya çerçeve kayması mutasyonu, erken stop kodonu oluşumu sonucunda genin transkripte olma yeteneği kaybolur. Bu psödogenlerin atasal genle aynı kromozom üzerinde ve yakınında kümelenmiş olarak bulunma ihtimalleri yüksektir[9].

İşlenmiş psödogenler ise atasal genin transkripsiyonu sonucu oluşan mRNA’nın ters transkriptaz enzimi ile cDNA’ya dönüşüp tekrar genoma girmesiyle oluştuğu düşünülmektedir. Bu psödogenler olgun mRNA’dan meydana geldikleri için intron ihtiva etmezler ve ayrıca atasal genden uzak bölgelere de yerleşebilirler[10].

Şekil 1: Psödogen teşekkülü mekanizması A. Basit Psödogenler, B. Bileşik Psödogenler, C. İşlenmiş Psödogenler[11].

Evrim Görüşü

Evrim görüşüne göre genin aktivitesini bozan mutasyonlar toplumdan doğal seleksiyon yoluyla elenir. Ancak gen duplikasyonu buna bir istisna olarak görülür. Çünkü duplikasyon sonucu teşekkül eden kopyada mutasyon meydana gelse bile diğer kopya zaten çalıştığı ve organizmanın ihtiyacını karşılayabildiği için tabiî seleksiyon gerçekleşmeyecektir. Yani mutasyon ihtiva eden dublike gen diğer nesillere aktarilabilecektir. İlave kopyalardaki zararlı mutasyonların hâsıl ettiği bozuk genlere psödogenler de denilmektedir. Yani bu görüşe göre herhangi 2 türde aynı psödogenleri bulunursa ve bu psödogenler de aynı zararlı mutasyonlar sonucunda oluşmuşsa ortak atadan geldiğine delil olarak gösterilmektedir. Bu görüşe göre görevsiz dizilerin ve hataların paylaşılması evrim olarak tanımlanmaktadır. Ayrıca psödogen dizileri, bitki ve hayvan genomlarındaki genomik "fosiller" olarak düşünülmektedir.

Ohta ve Nishikimi bir çalışmalarında insan, orangutan, şempanze, rat ve makak GULOP psödogeninin dizilerini karşılaştırmışlardır. Çalışmanın sonucunda İnsan ve şempanzenin 120 civarında nükleotid ihtiva eden GULOP psödogenleri arasında sadece 4 baz farklı bulundu. İnsan ile orangutanda ise bu fark 8 nükleotiddi (şekil 2). Bu sonuçtan yola çıkarak şempanzenin insana orantugandan daha yakın olduğunu ileri sürdüler. Kısacası insanın maymun dediğimiz şempanzelerin, başka bir maymun olan orangutandan çok insanlara yakın bir genoma sahip olduğunu dile getirdiler. Hatta bu çalışmaya göre en çok psödogen paylaştığımız hayvan şempanzedir. Diğer memelilere, sürüngenlere ve balıklara gidildikçe paylaşılan genler ve psödogenler azalır şeklinde genel bir tablo da çizilmiştir[12].

Şekil 2: Rat, insan, şempaze, orangutan ve makak GULOP psödogen dizisinin karşılatırılması[13].

Yaratılış Görüşü

Yukarıdaki tüm bilgilere göre birçok canlı grubunda bulunan bu psödogenler kendi kendilerini DNA’nın içine ekliyor ve nesilden nesile aktarılıyorlar. Ancak bu durumda akla şu soru geliyor; “Neden minimum enerji prensibi ile yönetilen hücreler hiçbir fonksiyonu olmadığı düşünülen bu sahte genleri bir sonraki nesle aktarmak için enerji harcıyor?”[14].

Hâlbuki hücrede hiçbir fazla ve lüzumsuz bir yapı bulunmadığı gibi, bir atom dahi fazladan yer almaz. Hücrelerde ve canlı vücudunda her şey son derece ölçülü, hesaplı ve bir plan ve programa göre yürütülmektedir. Öyle lüzumsuz, fazla ve atık maddeler hücre içerisinde hemen atomlarına kadar parçalanarak bir başka yerde kullanılmak üzere hazırlanır.

Burada görevsiz addedilen çöp DNA’ların durmunu anlamak için biraz geriye dönüp bakmamız lazım. Yıllar önce DNA’nın sadece %3’nün gerekli olduğu, geri kalan yüzde 97'lik kısmının bilimsel olmayan "önemsiz" olduğu bildirildi. Biyologlar evrimle DNA'nın görevini kaybettiğini düşündüler.

Aynı şekilde geçmişte insanda 80’den fazla yapı ve organın lüzumsuz körelmiş organlar ve dokular olduğu ileri sürüldü. Şimdi de görevini bilmediğimiz için bu DNA dizileri önemsiz kabul edildi.

Ancak Yaratılış görüşünü benimseyen bilim insanlarına göre, kusursuz bir şekilde tasarlanan ve yaratılan bir organizmada hiç bir şey amaçsız olamaz. Yaratılan herşeyin bir amacı olmalıdır. Bunun henüz ispatlanmamış olması bu gerçeği değiştirmez.

Psödogenlerin de, tabiatta bulunan diğer homolog yapılardan hiçbir farkı yoktur. Bunların hepsi, farklı canlıları inşa ederken Yaratıcı'nın aynı "taslak" ya da "sanat formu" nu tekrar tekrar kullandığı gerçeğini yansıtmaktadır.

Bu durumda psödogenlerin neden var oldukları ve görevleri araştırılmalıdır. Nitekim son zamanlarda yapılan çalışmalar da psödogenlerin aslında amaçsız ve görevsiz genler olmadığı, aksine genlerin ifadesinin düzenlenmesinde ciddi görevlerinin olduğu anlaşılmıştır[15].

Psödogenler mRNA düzenlenmesi, genetik çeşitliliği arttırmak, gen ifadesini azaltmak veya arttırmak gibi birçok farklı göreve sahiptirler. Mesela birden fazla psödogeni bulunan Oct4 geni kök hücrelerde transkripsyon faktörü olarak görev yapmaktadır ve bu genin psödogenlerinden biri Oct4P’in aşırı ekspresyonu mezenşimal kök hücrelerin farklılaşmasının inhibisyonuna neden olur[16].

Chan ve arkadaşları tarafından 2013 yılında genom bazında biyoinformatik teknikler ve deneysel araştırmalar ihtiva eden bir çalışma yapıldı. Bu çalışmada veri tabanları kullanılarak psödogenler, hedef genler, si RNA’lar karışılaştırıldı ve sonucunda hücre sağ kalıme ve organ gelişimi için hayati önem taşıyan PPM1K geninin psödogeninin esiRNA’ kodladığı, esiRNA’ların da içinde kanserli hücre büyümesiyle ilişkili olan NEK8 genininde bulunduğu birçok genin ifadesini düzenlediği bulunmuştur.

41çift hepatoselüler kanser dokusu ve normal doku üzerinde yapılan deneysel çalışmalar göstermiştir ki kanserli dokuda normal dokuya kıyasla PPM1K psödogeni anlamlı bir şekilde azalırken, NEK8 ekspresyonu artmıştır[17].

2012 yılında yapılan geniş çaplı bir çalışmada ise 13 farklı kanser tipi, 293 doku örneği ile çalışılmış ve kanser ile ilişkili 2.082 farklı psödogenlerin aktivitesi tespit edilmiştir[18].

Sonuç

İnsan genomu yaklaşık 3 milyar DNA baz çiftinden meydana gelmektedir. Bu uzun moleküler kod, insan vücudunu teşkil eden hücrelerin zigottan yetişkin bir hücre oluşması ve daha sonra onyıllarca süren bir gelişmeden sorumludur. DNA’ya canlının bütün hayati sistemlerini kontrol ve idare etme görevi verilmiştir ve çok çok komplike bir yapıya sahiptir.

Açıkçası, herhangi bir bilim insanının veya dünya çapında bir bilim insanları konsorsiyumunun tüm bu DNA baz çiftlerini tek tek test etmeleri imkansızdır. Çünkü DNA’nın işleyişi karmaşık birçok farklı süreçler de ihtiva etmektedir. Bir DNA sekansının hiçbir görevi olmadığı sonucuna varmak için, her baz çiftinin test edilmiş olması gerekir. Sadece bir DNA dizisinin görevini bilmediğimiz için onu “çöp DNA, sahte DNA” olarak adlandırmak kolay bir kaçış yoludur.

Bunun yerine, genoma yaygın görevlilik ve inanılmaz bir biyomühendislik perspektifinden bakmalıyız. Yaratılışta amaçsız hiç bir şeyin olmadığını düşünerek, bilim ışığında bilinmeyenleri keşfetmek için daha çok çalışmalıyız.

[1] Watson JD, Crick FH. Molecular structure of nucleic acids; a structure for deoxyribose nucleic acid. Nature. 1953;171(4356):737-8.
[2] Kasap M. Gen İfadesinin Kontrolü. In: Kasap H, editor. Tibbi Biyoloji ve Genetik. Adana: Nobel Kitap Evi; 2010. p. 231-8.
[3] Jacq, C., Miller, J. R., & Brownlee, G. G. (1977). A pseudogene structure in 5S DNA of Xenopus laevis. Cell, 12(1), 109-120.
[4] Li, W., Yang, W., & Wang, X. J. (2013). Pseudogenes: pseudo or real functional elements?. Journal of genetics and genomics, 40(4), 171-177
[5] Han, Y. J., Ma, S. F., Yourek, G., Park, Y. D., & Garcia, J. G. (2011). A transcribed pseudogene of MYLK promotes cell proliferation. The FASEB Journal, 25(7), 2305-2312.
[6] Sönmez, D., Göğebakan, B., Ecevit, H., Ataç, L., Küçük, M. U., & İzmirli, M. (2016). Sahte İsmini Haketmeyen Genler; Psödogenler. Mustafa Kemal Üniversitesi Tıp Dergisi, 7(25).
[7] Tutar, Y. (2012). Pseudogenes. Comparative and functional genomics, 2012.
[8] Zhang, Z. D., Frankish, A., Hunt, T., Harrow, J., & Gerstein, M. (2010). Identification and analysis of unitary pseudogenes: historic and contemporary gene losses in humans and other primates. Genome biology, 11(3), R26.
[9] Sönmez ve ark, 2016.a.g.e.
[10] Xiao-Jie, L., Ai-Mei, G., Li-Juan, J., & Jiang, X. (2015). Pseudogene in cancer: real functions and promising signature. Journal of medical genetics, 52(1), 17-24.
[11] Sönmez ve ark., 2016. a.g.e.
[12] Ohta, Y., & Nishikimi, M. (1999). Random nucleotide substitutions in primate nonfunctional gene for L-gulono-γ-lactone oxidase, the missing enzyme in L-ascorbic acid biosynthesis. Biochimica et Biophysica Acta (BBA)-General Subjects, 1472(1), 408-411.
[13] Ohta ve Nishikimi, 1999. a.g.e.
[14] Pink RC, Wicks K, Caley DP, Punch EK, Jacobs L, Carter DR. Pseudogenes: pseudo-functional or key regulators in health and disease? Rna. 2011;17(5):792-8.
[15] Tutar, Y. (2012). a.g.e.
[16] Lin H, Shabbir A, Molnar M, Lee T. Stem cell regulatory function mediated by expression of a novel mouse Oct4 pseudogene. Biochemical and biophysical research communications. 2007;355(1):111-6.
[17] Chan, W. L., Yuo, C. Y., Yang, W. K., Hung, S. Y., Chang, Y. S., Chiu, C. C., ... & Chang, J. G. (2013). Transcribed pseudogene ψPPM1K generates endogenous siRNA to suppress oncogenic cell growth in hepatocellular carcinoma. Nucleic acids research, 41(6), 3734-3747.
[18] Kalyana-Sundaram, S., Kumar-Sinha, C., Shankar, S., Robinson, D. R., Wu, Y. M., Cao, X., ... & Iyer, M. K. (2012). Expressed pseudogenes in the transcriptional landscape of human cancers. Cell, 149(7), 1622-1634.